血管免疫母細胞淋巴瘤死亡率

嚴格講，血管免疫母T細胞淋巴瘤(AITL)是一種罕見病。是一類具特殊臨床和病理特征的系統(tǒng)性、侵襲性的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。發(fā)病率約占NHL 1％-2％,系PTCL的一種亞型。好發(fā)中老年人，中位年齡65歲。近年來發(fā)現(xiàn)其在亞洲發(fā)病呈上升勢頭。但其目前尚無滿意的治療方案，預后較差，5年總生存率徘徊在30-40％之間。挖掘其新的基因突變位點及新藥臨床研究一直處于艱難的探索之中，有亮點，也有值得反思之處。

CHOP或CHOP樣化療方案，一直是初治患者的基本選擇，但其完全緩解率(CRR)及長期存活率并不高。有研究顯示，33例初治AITL患者接受CHOP樣方案化療，CRR60％，隨訪中位時間46個月，復發(fā)率(RR)高達56％，mOS36個月，5年總生存率36％。2008年GCO公布的一項大樣本臨床研究，其5年總生存率為32％。復發(fā)后的治療思路以往主要集中在自體干細胞移植。研究發(fā)現(xiàn)，一線治療達到CR的患者接受移植的預后較好。自體干細胞移植失敗的患者，可繼續(xù)接受異基因造血干細胞移植進行挽救治療，仍可提高存活率。盡管如此，以上傳統(tǒng)治療并未明顯提高患者長期存活，且復發(fā)率較高。CHOP為代表的傳統(tǒng)化療方案，一直處于漫長的無法突破的平臺期。

早期的靶向治療是基于研究發(fā)現(xiàn)B細胞失調(diào)在AITL發(fā)病過程中的重要作用。靶向B細胞的利妥昔單抗(R)很快出現(xiàn)在研究者的視野。最早有報道，之前使用CHOP方案治療復發(fā)的患者，在原化療方案基礎上加用R, 再次獲得緩解。之后又有類似結(jié)果的小樣本報告，提示R聯(lián)合化療可提高療效。另有研究發(fā)現(xiàn)，AITL伴有腫瘤血管顯著增生，血管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF-A在AITL腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞中表達顯著增高，Anne Janin等對24例AITL患者的組織進行檢測發(fā)現(xiàn) VEGF-A基因在AITL顯微淋巴瘤和血管內(nèi)皮細胞過表達，研究證實VEGF-A與AITL生長侵襲和轉(zhuǎn)移有關。貝伐單抗治療AITL也初步顯示其治療價值。

NGS的興起，越來越多的信號通路與基因位點異常不斷發(fā)現(xiàn)與AITL特異性相關。目前研究比較熱的是RHOA位點與CD28分子之突變。HDACi 治療AITL的研究成為近期比較活躍的新話題。國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新藥西達苯胺治療復發(fā)難治PTCL已獲得CFDA批準。正是AITL在表觀遺傳學上多個位點基因突變的新發(fā)現(xiàn)，今后或?qū)⒁l(fā)新的HDACi被儲備到多家MNC的研發(fā)管線。

而前者的化療方案里也包含了沙利度胺(PCT方案：潑尼松，沙利度胺，環(huán)磷酰胺)，其使用劑量是每天100毫克。聯(lián)合單藥沙利度胺的使用劑量是每天200毫克。聯(lián)合治療的目的是提高西達苯胺的緩解率。加用沙利度胺可能是基于其對PTCL的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)作用。AITL瘤細胞來源于濾泡輔助性T細胞，與周圍的B細胞，DC細胞及其它免疫細胞相互交織。2010年沙利度胺新的靶蛋白CRBN被日本學者發(fā)現(xiàn)后，證實其存在抑制B細胞通路和激活NK細胞，提高T細胞活性等二條信號通路，這種獨特的雙通道免疫干預對AITL腫瘤微環(huán)境應該存在微妙的調(diào)節(jié)作用，與HDACi可能具有較好的協(xié)同增效作用。且其本身還是腫瘤新生血管抑制劑。

國外正在開展來那度胺聯(lián)合HDACi治療AITL的臨床研究，但其豪華組合之治療費用未來在歐美恐亦難以承受。其基因突變位點的不確定性及不斷被深入發(fā)現(xiàn)，多靶點新藥研發(fā)設計或?qū)ITL的新藥研發(fā)拖進復雜的沼澤地帶。屬于下里巴人的沙利度胺“聯(lián)合加維持”的治療策略在真實世界研究領域倒有可能是一個不錯的創(chuàng)新方向。